Los inicios de Eduardo Vargas en el fútbol fueron en las divisiones inferiores de Universidad Católica y Palestino. Sin embargo, no pudo tener continuidad debido a que las instalaciones de los clubes se encontraban muy lejos del lugar en donde vivía (Renca). En 2005, a los 15 años de edad, participó en un reality de Fútbol 7, patrocinado por Adidas y emitido por la cadena Fox Sports. En 2006 realizó la pretemporada con el equipo Puerto Rico Islanders, logrando disputar una temporada con ellos.

Su buen rendimiento llamó la atención del equipo Cobreloa, equipo con el que realizó su debut como profesional en 2006, y con el que disputó ocho torneos, tanto de Apertura como de Clausura. Sus buenas actuaciones llevaron a que a comienzos de 2010 fuera contratado por Universidad de Chile por 750.000 dólares. Durante su estancia en el conjunto de la capital chilena, Vargas anotó un total de 32 goles en 78 partidos. El jugador fue galardonado como mejor jugador y máximo goleador de la Copa Sudamericana 2011, siendo también candidato a mejor jugador de América 2011, obteniendo finalmente el segundo lugar (sólo superado por el brasileño Neymar).

Finalmente, tras llamar la atención de varios clubes europeos, en el verano de 2011 Eduardo Vargas ficha por el Nápoles. Pero pese a su prometedora trayectoria, nunca fue considerado como titular y sólo disputó los últimos minutos de algunos partidos. En su segunda temporada, la 2012-2013, sigue siendo suplente y tras casi 9 meses, marca sus primeros goles desde su llegada al equipo napolitano, logrando un hat-trick ante el AIK Estocolmo en la Europa League.

Debido a las pocas opciones que tenía para ser titular, Vargas salió cedido en enero de 2013 por una temporada al Gremio de Brasil. Al finalizar la temporada 2013 del fútbol brasileño, Gremio de Porto Alegre fue subcampeón, superado sólo por el Cruzeiro, y el futbolista regresó a Nápoles. El 23 de enero de 2014 se hace oficial su cesión al Valencia CF hasta el 30 de junio de 2014 para disputar la segunda mitad de la Liga. Finalizó la temporada con 3 goles anotados en Primera y 2 en la Europa League.

La temporada siguiente el Valencia no ejerce la opción de compra sobre el jugador al considerarla demasiado elevada y regresa al Napoles, donde sigue sin contar para Rafa Benítez, por lo que sale cedido al Queens Park Rangers FC, recién ascendido a la Premier League de Inglaterra. La temporada siguiente, Vargas ficha por el Hoffenheim de Alemania. Tras una irregular campaña en la Bundesliga, donde sólo disputó 5 partidos, marcha a la Liga mexicana para firmar con los Tigres de la Universidad Autónoma de Nuevo León.?