Alvaro Negredo realiza sus primeros pasos en el mundo del fútbol en las categorías inferiores del Rayo Vallecano. En 2004 asciende al primer equipo, jugando en la Segunda División B. Muy pronto, en verano de 2005, fue fichado por el Real Madrid para incorporarlo a su filial de la Segunda división. En su primera temporada no disputó muchos partidos, debido a que Roberto Soldado era el delantero centro titular, pero la entrada de Soldado en el primer equipo le permitió hacerse un hueco en el once titular. Su desempeñó llamó la atención de Fabio Capello, entrenador del primer equipo, que lo convocó para algunos partidos de Copa del Rey en la temporada 2006-2007.

En julio de 2007 es contratado por el Almería, de Primera división, guardándose el Madrid una opción de recompra. Allí permanece dos temporadas, marcando 31 goles en 31 partidos oficiales entre Liga y Copa. Su voracidad goleadora hizo que el Real Madrid ejerciera la opción de recompra por 5 millones de euros, pero el 20 de agosto de 2009 el Sevilla FC llegó a un acuerdo con el equipo madridista para fichar al delantero a cambio de 15 millones de euros, convirtiéndose en el fichaje más caro de la historia del club andaluz. En su primera temporada marca 14 goles en 47 partidos oficiales, pero la siguiente temporada, la 2010-2011, supone su consagración definitiva, ya que marca 25 goles en 55 partidos y conquista el Trofeo Zarra al máximo goleador español en Liga. Sus siguientes dos temporadas fueron algo más discretas, y en 2013 se despidió del Sevilla con 85 goles marcados en 180 partidos, con 27 asistencias, el séptimo máximo goleador de la historia del club y habiendo ganado una Copa del Rey.

El 17 de julio de 2013 se confirma su traspaso al Manchester por un total de 25 millones de euros. Permanece una temporada en el club británico, donde marca 23 goles en 49 partidos, unos buenos registros que sin embargo no le sirven para consolidarse como titular. El 1 de septiembre de 2014, minutos antes del cierre del mercado de fichajes, se anunció su cesión al Valencia CF por una temporada con una opción de compra obligatoria de cerca de 30 millones de euros.? El club de Mestalla necesitaba un delantero de referencia para el proyecto del millonario Peter Lim, y el director deportivo Rufete pensó en Negredo a pesar de su lesión en el quinto metatarsiano del pie. La afición acogió con gran entusiasmo al delantero, tanto que su presentación se convirtió en la más multitudinaria de la historia del club con más de 14.000 personas en el estadio de Mestalla.

Pero el rendimiento de Negredo en el Valencia no fue el esperado. Debido a su lesión no pudo debutar hasta la 9ª jornada de Liga, y debido a su falta de ritmo finaliza la temporada con 7 goles en 34 partidos. El Valencia terminó en un disputadísimo 4º puesto clasificado para disputar la fase previa de la Champions League. Arrancó la pretemporada 2015-2016 con malas sensaciones, pero Negredo logró un golazo de vaselina en el partido de vuelta de la previa de la Champions League en Mónaco, clasificando al equipo para la máxima competición europea. Pese a ello, Negredo siguió sin encontrar su forma durante el resto de la temporada y tuvo varios enfrentamientos con Nuno. La desastrosa temporada del Valencia, con cambio de entrenador incluido, no ayudó al delantero a mejorar lo números. 12 goles en 40 partidos fue su tarjeta de visita, un decepcionante bagaje para un delantero top del que se esperaba lo mejor.

El alto coste económico de Negredo para el club, acompañado de su bajo rendimiento, hicieron que el 20 de julio de 2016 oficializara su cesión por una temporada con opción de compra al Middlesbrough FC, club recién ascendido a la Premier League. Allí marcó 10 goles en 39 partidos, pero su rendimiento no fue suficiente y el club inglés no ejerció la opción de compra al finalizar la temporada. Finalmente, en el verano de 2013, el Valencia hizo oficial la venta de Álvaro Negredo al Besiktas turco a cambio de 3,5 millones de euros.