Formado en las categorías inferiores del equipo de su ciudad natal, el Deportivo Cali, Jeison Murillo llegó a Europa muy joven, en el verano de 2010, a los 18 años de edad, a través del Udinese Calcio italiano, aunque su primera temporada la pasa cedido en el Granada CF, pero jugando en su equipo filial en la categoría regional andaluza. La temporada siguiente el jugador pasa a ser propiedad del Granada, pero debido a su juventud vuelve a ser cedido para ganar experiencia, jugando una temporada con el Cádiz CF en la Segunda B, disputando 27 partidos y marcando 3 goles.

La temporada siguiente, el Granada vuelve a ceder a Murillo, esta vez a la Unión Deportiva Las Palmas. Durante la temporada 2012-2013 se convirtió en titular indiscutible en el centro de la zaga del equipo amarillo, jugando un total de 41 partidos y anotando 4 goles. Esta temporada Las Palmas conseguiría llegar a octavos de Copa del Rey y clasificarse para el Play-Off de ascenso a la máxima categoría, gracias a su sexta posición en liga, a pesar de lo cual cayó eliminado ante el Almería en la primera ronda.

En el verano de 2013, tras su buena campaña en Segunda, regresa al Granada y se queda en el primer equipo para jugar en Primera División, asentándose como titular de la defensa granadina, jugando un total de 53 partidos en las dos siguientes campañas y marcando dos goles. En marzo de 2014 renovó su contrato con el Granada hasta junio de 2019, con una cláusula de rescisión de 35 millones de euros, pero el 2 de febrero de 2015 se confirmó su traspaso al Inter de Milán, equipo al que se uniría al finalizar la temporada a cambio de 8 millones de euros. Con el equipo italiano disputa 69 partidos en dos temporadas, marcando dos goles. En el verano de 2017, el Valencia de Marcelino, en busca de reforzar su maltrecha defensa, se hizo con los servicios del central colombiano en una cesión con opción de compra obligatoria de 13 millones de euros.