Centrocampista zurdo formado en el Peñarol de Montevideo y habitual en el equipo que dominó el fútbol uruguayo a mediados de los años noventa, Gonzalo de los Santos aterrizó en el fútbol español con el Mérida en 1997. Tras una campaña allí, fichó por el Málaga CF, conjunto al que ayudó para lograr el ascenso a Primera en la primera de las tres temporadas que estuvo en el cuadro malacitano, y con el que jugó 91 partidos oficiales.

Su buen juego en el Málaga le valió el fichaje por el Valencia CF en 2001, a petición del técnico Rafa Benítez. El club de Mestalla invirtió nada menos que 2.500 millones de pesetas en su traspaso. Comenzó muy bien con los che, y jugó un total de 21 partidos oficiales en una temporada en la que el conjunto valencianista ganó la Liga, 31 años después. Su segunda temporada no fue tan buena, como tampoco lo fue para el resto del equipo. Jugó 23 partidos, y fue él quien marcó el primer gol del Valencia esa temporada ante el RCD Mallorca.

La temporada siguiente, el centrocampista fue cedido al Atlético de Madrid. Jugó 32 encuentros con los colchoneros en Primera División. En verano de 2004 regresó a las filas del Valencia, pero el nuevo entrenador, Claudio Ranieri, no contó con él y volvió a irse cedido, esta vez al Mallorca. En la temporada 2005-2006 regresó al Valencia, pero no contó para el técnico Quique Sánchez Flores y acabó desvinculándose del club para fichar por el Hércules de Alicante. Tras dos temporadas en el equipo alicantino, en las que jugó bastantes partidos, regresó al Peñarol de Montevideo el 29 de julio de 2008, retirándose del fútbol dos años después, a la edad de 34 años.