Nikola Zigic nació en Backa Topola, en la provincia de Vojvodina de lo que todavía entonces era la antigua Yugoslavia y actualmente es Serbia. Comenzó a jugar al fútbol siendo joven en el AIK Backa Topola a los 18 años, marcando 68 goles en sus primeros 76 partidos en un periodo de 3 años entre 1998 y 2001. Unos registros espectaculares que, unidos a su gran altura y sus cualidades rematadoras, le convirtieron en una promesa del fútbol serbio. En 2001, fue destinado a realizar el servicio militar a la ciudad de Bar, donde pudo continuar con su carrera goleadora con el Mornar (15 goles en 23 partidos).

Tuvo una breve estancia en el Kolubara antes de dar el salto a uno de los grandes de la Liga Serbia, el Estrella Roja, en 2002. Marchó hasta 2003 al Spartak Subotica, y a su vuelta se convirtió en la referencia del ataque del equipo de Belgrado. Marcó 47 goles en 79 partidos entre 2003 y 2006, siendo elegido mejor jugador de la competición en dos ocasiones, y logrando dos títulos de Liga. En agosto de 2006, con 26 años, Zigic dio el salto a la Liga española firmando con el Racing de Santander. Allí formó una curiosa pareja con Pedro Munitis, al que sacaba casi 35 centímetros de altura, y entre los dos se convirtieron en un dúo letal en Primera. Zigic marcó 11 goles en 32 partidos con los cántabros.

En el verano de 2007, el Valencia se hizo con los servicios del serbio, que buscaba en él una referencia para el juego aéreo en ataque. Su primera temporada en Mestalla fue convulsa a nivel social. El despido de Quique Flores y la llegada de Ronald Koeman al banquillo, provocó todo tipo de conflictos que, pese a conquistar la Copa del Rey, casi acaban con el equipo en Segunda División. Pese a ello, Zigic terminó jugando 21 partidos oficiales, en los que marcó 5 goles. En su segunda temporada, con la llegada de Unai Emery al banquillo, apenas tuvo oportunidades, jugó sólo 5 partidos hasta diciembre y finalmente fue cedido al Racing de Santander hasta finalizar la temporada.

En 2009 volvió al equipo che y a base de trabajo y esfuerzo, fue haciéndose un hueco en el equipo. Se especializó en desatascar partidos saliendo desde el banquillo, como aquel inolvidable partido contra el Espanyol el 2 de enero de 2010, en el que marcó el gol de la victoria de un impecable cabezazo en el descuento. También pasó a la historia el famoso penalty en el partido de vuelta de cuartos de final de la Europa en el Vicente Calderón, que el ínclito Florian Meyer no quiso ver pese a que la camiseta del serbio quedó hecha jirones. Esa temporada, Zigic hizo 9 goles en 26 partidos con los ches.

En julio de 2010 se hizo oficial el traspaso de Zigic al Birmingham City y en su primera temporada, Zigic marcó el gol de la victoria en la final de la Copa de la Liga contra el Arsenal. Permaneció en el club inglés durante cuatro campañas, con descenso a Segunda incluido, en las que marcó 32 goles en 128 encuentros. Finalizado su contrato, quedó sin equipo, pero volvió al Birmingham en el mercado de invierno para jugar nueve partidos hasta el final de temporada. Nikola Zigic anunció su retirada del fútbol en activo en julio de 2015.