Mehmet Topal comenzó su precoz carrera deportiva en el club Malatya turco, de su pueblo natal, cuando tan sólo tenía 3 años de edad. En el año 2002, cuando Topal todavía jugaba en las categorías inferiores, fue fichado por el Çanakkale Dardanelspor. Más tarde, a los 20 años, llamó la atención del Galatasaray, equipo de la Primera División turca, que lo fichó en Septiembre de 2006. Ya en el primer equipo del Galatasaray, la grave lesión de su compañero de equipo Tobias Linderoth le dio la oportunidad de entrar en las alineaciones titulares, oportunidad que aprovechó ganándose el cariño de la afición. En abril de 2008 extendió su contrato con el Galatasaray por cinco años más. Su capacidad para recuperar balones y sacar el balón jugado le dieron el apodo de la «araña turca». En la temporada 2007-2008 se proclamó campeón de la Liga turca y fue convocado con la selección para la Eurocopa de 2008.

El 12 de mayo de 2010, Mehmet Topal firmó con el Valencia un contrato de cuatro años por una cantidad cercana a los 4,5 millones de euros. Pese a que pronto demostró su gran capacidad de recuperador en el centro del campo y convenció a los aficionados y técnicos con sus buenas actuaciones, su falta de continuidad en las alineaciones y su falta de adaptación al club y a la ciudad provocaron que su rendimiento fuera irregular y de más a menos. En su primera temporada jugó un total de 21 partidos de Liga como titular, pero en su segunda campaña sólo fue tutular 13 veces. Topal no estaba contento en el Valencia y, poco a poco, fue provocando su salida del club, salida que se confirmó el 1 de julio de 2012, fecha en la que Topal regresó al Fenerbahçe por la misma cantidad por la que había salido.