Nacido en Francia, pero de nacionalidad maliense, «Momo» Sissoko comenzó su carrera como delantero centro en la cantera del Auxerre francés, marcando 50 goles en dos temporadas con el equipo filial. Su tremenda progresión llamó la atención de los ojeadores de varios clubes europeos, pero fue el Valencia el que, en julio de 2003, lo fichó con tan solo 18 años.

Rafa Benítez vio en el jugador maliense un joven talento con un potencial evidente de convertirse en un centrocampista defensivo de primera categoría, por lo que cambió al jugador de posición. La decisión fue un gran acierto y el jugador, poco a poco, fue consolidándose en esta posición, contribuyendo a ganar la Liga y la Copa de la UEFA, jugando 34 partidos oficiales y marcando un gol. Además, jugó los últimos siete minutos de la final de la Copa de la UEFA que el equipo ché ganó contra el Olympique de Marseille. Fue un complemento para el entrenador debido a su juventud.

Al año siguiente, Benítez dejó de dirigir al Valencia y fue reemplazado por Claudio Ranieri, que mantuvo a Sissoko como uno de los fijos en las alineaciones. Jugó un total de 29 partidos en su segunda temporada. En el verano de 2005, Benítez se acordó de él y se lo llevó al Liverpool, pagando por su traspaso un total de 5,3 millones de libras.

El 29 de enero de 2008, el Liverpool confirmó la venta de Sissoko a la Juventus por 11 millones de euros, consolidándose en el centro del campo de la formación de Claudio Ranieri. En julio de 2011 el jugador firma con el Paris Saint-Germain a cambio de 7 millones de euros. En enero de 2014, Sissoko vuelve a España para jugar con el Levante hasta el final de temporada.

Una vez finalizado su contrato con el club francés, Sissoko inicia un largo periplo por diferentes ligas a nivel mundial, pasando por el Shanghai Greenland chino (2015), el FC Pune City indio (2016), el Temana Calcio de la Serie B italiana (2016), el Mitra Kukar FC de Indonesia (2017) y el CA San Luis de México (2017).