El siglo XXI comenzó para el Valencia de una forma tan espectacular como había terminado el siglo XX, ya que logró su clasificación para la final de la Champions League por segunda vez consecutiva, con Héctor Cúper en el banquillo. La final se disputó el 23 de mayo de 2001, una de los días más tristes del valencianismo. Tras el empate al final del partido, el campeón se decidió desde el punto de penalti cuando Pellegrino falló el último tiro.
El 2001 arrancó con la llegada del nuevo presidente, Jaime Ortí, y un entrenador desconocido hasta el momento como lo era Rafa Benítez, esto sumado a la marcha del ídolo de la afición Gaizka Mendieta a la Lazio provocó que muchos miraran el futuro con cierto pesimismo. La temporada arrancó irregular, con muchos empates, pero con un sensacional fin de temporada el Valencia logró la Liga por quinta vez en su historia en 2002 tras 31 años sin conseguirlo, en La Rosaleda de Málaga.
Gracias a la filosofía de Benítez, que consistía en rotaciones, en 2004, tras una decepcionante campaña 2002/03, lograron un triplete que pasó a la historia del cuadro valencianista ganando la Liga, la Copa de la UEFA, donde se enfrentó al Olympique de Marsella francés y venció por 2-0, y la Supercopa de Europa, éste último título con Ranieri de nuevo como entrenador, contra el FC Oporto portugués por 2-1. Finalizada la temporada, Rafa Benítez anunció su marcha al Liverpool FC debido a diversas diferencias con el presidente y varios jugadores.
Se marchó uno de los mejores entrenadores de la historia del Valencia CF, y el club tardaría muchos años en recuperar los valores de equipo campeón que había imprimido. Con Ranieri en el banquillo el equipo no levantó cabeza y éste acabó siendo destituido. La temporada siguiente, el Valencia fichó a David Villa, llamado a ser uno de los mejores delanteros de la historia del Valencia. Ese mismo año, un ex-valencianista como Quique Sánchez Flores consuiguió devolver al equipo a la élite de la Champions League, pero su mala relación con los altos cargos del club terminaron con su trayectoria en el Valencia.
La temporada 2007/2008 fue una de las más convulsas en la historia del club. Con la marcha de Quique, Ronald Koeman tomó los mandos del Valencia que, pese a lograr ganar su séptima Copa del Rey, estuvo a punto de bajar a Segunda División. La siguiente temporada, Unai Emery fue nombrado entrenador y llegó una de las peores crisis económicas en la historia del club, lo que llevó al club a realizar una importante ampliación de capital. La llegada de Manuel Llorente a la presidencia, hizo llegar cierta tranquilidad a un club que recuperó parte de su prestigio al cerrar la década regresando a la Liga de Campeones.